MUTANTES IV

SIRENAS

Síndrome Sirenomelia, dos piernas fusionadas en una.

Experimentalmente se han producido ratones sirenomélicos eliminando el gen CYP26A1 que codifica una enzima reguladora del ÁCIDO RETINOICO. El ácido retinoico no es una proteína, es un anillo de hidrocarburo con una cola.

Existen genes que codifican enzimas que fabrican ácido retinoico o lo degradan.

Los embriones producen ácido retinoico a partir de la Vitamina A.

Un exceso de ácido retinoico produce graves malformaciones: aborto, paladares hendidos, cardiopatías, carencia de orejas.

El ácido retinoico parece un morfogén de un tamaño menor que las grandes moléculas de señalización de proteínas que no pueden entrar en las células, por lo que se unen a los receptores superficiales pues el ácido retinoico penetra la membrana celular uniéndose dentro a esos receptores que van al núcleo, donde activan y desactivan genes.

HOMEOSIS, fenómeno por el que una parte del embrión en desarrollo se transforma de manera anómala en otra. Por ejemplo, orejas en el cuello, que carecen de los mecanismos internos para oír.

La homeosis apunta a lo que llamamos calculadora del destino.

La calculadora del destino se descubrió en las moscas que como los gusanos se dividen en segmentos que se repiten, de donde salen las diferentes partes de esto animales.

En el embrión a cada segmento se le da una identidad.

Algunas mutaciones trastocan una serie de genes homeóticos con nombres como ultrabitórax, antenapedia.

La calculadora segmental es admirable. Cada una de las proteínas codificadas por los genes homeóticos se presenta en ciertos segmentos.

La identidad de un segmento depende de la combinación precisa de proteínas homeóticas presentes en sus células.

Se han clonado y secuenciado genes homeóticos y se ha demostrado que activan y desactivan genes.

Los interruptores moleculares funcionan controlando la producción de ARN mensajero.

El ARN no es doble ni hélice, es una larga cadena de nucleótidos. El ARN mensajero es una copia de ADN. Los factores de transcripción controlan el proceso.

El gen calculadora Hox controla en el ser humano la distinción de una vértebra de otra, en realidad distingue la diferenciación de partes a lo largo del eje cabeza-cola.

CERCA Y LEJOS

EXTREMIDADES

El día 26 aparecen los primeros signos de los brazos del feto, serán los BROTES DE LAS EXTREMIDADES.

El día 27 aparecerán los BROTES DE LAS PIERNAS. Son sólo bolsas de ectodermo rellenas de mesodermo, no tienen huesos, músculos, tendones, ni vasos sanguíneos. Estos brotes permanecerán casi inactivos durante 5 semanas excepto por un apéndice que ha crecido 2 mm.

¿QUÉ INDUCE A UN BROTE DE EXTREMIDADES A CRECER HACIA EL ESPACIO?

Los brotes de extremidades están coronados por unas protuberancias de células ectodérmicas diferenciadas, estructura llamada CRESTA ECTODÉRMICA APICAL. Si extirpamos la cresta ectodérmica apical resultarán embriones amputados.

Y será en cualquier punto de crecimiento de la extremidad a partir de esa cresta el producto final de la amputación del miembro. De esta manera, en una fase avanzada, su eliminación producirá brazos o piernas rematadas por un muñón en lo que serían pies y manos.

En Sao Paulo y Bahía, hay familias que padecen un trastorno conocido como AQUEIROPODIA, ausencia de manos y pies. Son los llamados aleijadinhos o tulliditos. Esta afección está causada por una mutación regresiva que aparece en 20 familias de ascendencia portuguesa.

Así pues,

La cresta ectodérmica apical es la escultora de las extremidades.

¿Qué le da a la cresta tal poder sobre la forma de la extremidad?

La cresta es fuente de información: le dice al mesodermo lo que debe hacer. Es un punto de referencia espacial.

Las crestas ectodérmicas apicales son ricas en moléculas de señalización, entre ellas, los factores de crecimiento del fibroblasto o FGG. 22 genes del genoma humano codifican el FGF.

Y muy importante:

el FGF de la cresta permite que las células del mesodermo sigan proliferando y además las mantiene vivas.

SIGNIFICADO

Las células poseen una maquinaria celular que las ayuda a eliminarse, a suicidarse.

El suicidio celular visto al microscopio es espectacular. En una hora se opaca, se arruga y desaparece consumida por las células que la rodean.

Pues el FGF da a las células una razón para vivir.

Son por tanto, estos factores, el cincel de la escultura del crecimiento. Cortan donde sobra y ponen donde falta.

El día 37 nuestras extremidades son palmeadas con membranas interdigitales que sobran. Ahí mueren las células, se suicidan.

Si hubiese demasiado FGF nacería el niño con las manos enguantadas en carne. Es evidente que dentro de las crestas ectodérmicas apicales sus células poseen un conocimiento previo de destino. Unas saben que se convertirán en húmero y otras en dedos, etc.

La TALIDOMIDA, utilizada en sudamérica contra la lepra es un teratógeno devastador, inhibe el conocimiento previo de destino.

DIGITALIZACIÓN

1 / 3000 europeos nace con dedos extra y 1 / 300 africanos.

La POLIDACTILIA es normalmente genética dominante.

El erizo sónico parece ser el morfogén responsable de la extraordinariamente compleja formación de los dedos. Existen en este proceso mecanismos con factores de transcripción y de función interruptores moleculares, algunos controlados por el sónico.

Si una mutación inutiliza estos factores el sónico activa parte del brote de la extremidad resultando dedos extra. Si falta el sónico desaparecen las extremidades. En el caso de los aleijadinhos existen pruebas discutidas de que una mutación inutiliza un elemento esencial para la presencia del erizo sónico en la extremidad.

Importa saber que el orden del embrión se crea iterativamente.

La presencia del erizo sónico en el ZPA viene definida en parte por la actividad de los genes Hox en el mesodermo del tronco que brotan las extremidades. Pero el orden geométrico que estos genes dan a la extremidad es tosco; la tarea del sónico es pulirlo.

Aparte del sónico hay otros niveles de refinado en los que el orden se crea a escalas cada vez más pequeñas y cada una de ellas requiere sutiles e interminables NEGOCIACIONES.

Estas negociaciones de formación evidencian una característica dominantes del programa embriológico: la no-linealidad.

El programa del embrión se parece a una maraña de circuitos que se entrucruzan vertiginosamente en el espacio y en el tiempo. Estos circuitos aseguran que tendremos 20 dedos totales.

El día 32 aparecen condensaciones de células precursoras espectrales de los huesos. Las primeras condensaciones en aparecer serán las más cercanas al cuerpo e irán descendiendo.

Las formas de las condensaciones dependen de la RETÍCULA de referencia determinada por los sistemas de señalización. Esta información ha de traducirse en acción celular.

Los genes Hox se encargarán de ello en el eje del embrión, de cabeza a cola, y también para la extremidad.

A medida que crece el brote de la extremidad algunos de sus 39 genes Hox aparecen en intrincadas estructuras solapadas.

Una mutación especialmente devastadora que destruye por lo menos 9 genes Hox hace que los niños nazcan con huesos de menos en el antebrazo, faltándoles los dedos en manos y pies.

Los genes Hox controlan también la formación de pene y testículos.

La metáfora social del pene como la troisième jambe, tercera pierna se debería, sorprendentemente, a la influencia común de los genes Hox en la formación de piernas y pene.

TURKANA