CÁNCER (V)

GENÉTICA DEL CÁNCER

El cáncer no es una enfermedad hereditaria, aunque sí genética, en el sentido de que lo que provoca es una alteración de diversos tipos de genes, que afecta a la normal proliferación de las células somáticas y puede sobrevenir en muy diferentes momentos a lo largo de la vida y en diversidad de tejidos. Sin embargo, también se puede heredar alguna alteración en los genes que regulan el desarrollo del ciclo celular por la vía germinal y en tal caso podríamos decir que, sólo para estos casos, el cáncer es hereditario o tiene una predisposición hereditaria.

Según la Asociación Española Contra el Cáncer es la tercera causa de muerte, tras las enfermedades cardiovasculares y las infecciosas. El cáncer es importantísimo para la biomedicina y la sociedad por una serie de causas entre las que tenemos que señalar las siguientes:

-Afecta a más de la tercera parte de la población humana.

-Provoca más del 20% de las muertes por causas naturales.

-En países desarrollados genera más del 10% del coste de la atención médica.

-El 5% de los cánceres parecen seguir un patrón familiar.

-Son producidos fundamentalmente por mutaciones en células somáticas.

-Cuando participan agentes carcinogénicos (cancerígenos químicos y físicos) operan produciendo mutaciones (mutágenos químicos y físicos).

El cáncer se debe a la alteración de la expresión de ciertos genes, de modo tal que de desordena el normal desarrollo del ciclo celular produciéndose un tumor.

Las investigaciones de las causas genéticas del cáncer han desvelado la implicación de dos tipos de genes en el cáncer:

*Protooncogenes

*Supresores

Los protooncogenes son genes que intervienen en la división celular, normalmente de forma moderada, pero que cuando mutan, se convierten en oncogenes, que conducen a la proliferación celular por encima de la habitual, lo que se deriva en la transformación maligna y la aparición del tumor.

Los genes supresores son genes cuya actividad normal es la de bloquear o frenar el ciclo celular a niveles adecuados al desarrollo o proliferación del tejido u órgano en el que se encuentran, pero cuya mutación produce un desbloqueo de la proliferación celular por encima de lo habitual, lo que se deriva en la transformación maligna y la aparición del tumor.

Hasta la fecha tenemos identificados más de 50 oncogenes humanos, de los que algunos se relacionan con genes de retrovirus. Se trata de un tipo de virus que tienen en su genoma ARN, y que mediante transcripción inversa sintetizan una copia de su genoma en versión de ADN que puede insertarse en el genoma humano.

Respecto a los genes supresores, tenemos el ejemplo del GEN p53, cuya mutación está frecuentemente implicada en muchos tipos de cáncer. El gen p53 codifica una fosfoproteína nuclear de 393 aminoácidos y su vida media es de unos 30 minutos. A este gen se le atribuye además una intervención en los mecanismos de reparación del ADN, por lo que se le ha denominado "guardian del genoma".

Ciertos carcinógenos físicos o químicos, como las radiaciones o sustancias carcinogénicas, pueden producir daños en la estructura del ADN, lo que estimula la producción del p53, cuya presencia por encima del umbral determinado produce la detención del ciclo celular para inducir la restauración y estimular la apoptosis -muerte celular- en caso de que no pudiera ser reparado el ADN. Sin embargo una mutación en p53 tiene el efecto contrario, al no impedir la moderación del ciclo, por lo que se provoca un crecimiento tumoral.

El p53 también puede actuar como oncogén, ya que la proteína p53 mutante anómala, puede adquirir capacidad de transformación celular por sí misma. Las mutaciones productoras de proteínas p53 inactivas aparecen en cerca de la mitad de los cánceres conocidos.

Las mutaciones de los protooncogenes son dominantes y las de los genes supresores son recesivas.

En relación con el cáncer, existe un campo importante de investigación que demuestra la relación que existe entre la rotura cromosómica y la producción de variaciones estructurales, que pueden dar lugar a modificaciones de las secuencias de ADN de los genes que se encuentran en las regiones flanqueantes del punto de rotura y el desencadenamiento de procesos oncogénicos.

La efectividad de la terapéutica a aplicar en el cáncer depende de la detección del estado de avance del proceso tumoral, por lo que es cada vez más necesaria la realización de análisis citogenético.

La complejidad del cáncer se pone también de manifiesto por el hecho de que hasta el momento se han identificado más de 200 tipos de cambios cromosómicos, que implican a todos los cromosomas de nuestro genoma, con excepción del Y, y cuya consecuencia es la formación de más de 50 tipos de neoplasias.

TURKANA

CÁNCER (IV)

El cáncer se desarrolla a partir de un trastorno génico cromosómico en células individuales.

Gen RAS: mediante una prueba molecular muy sensible para determinar la presencia de una mutación génica que en la actualidad se suele encontrar asociada al adenocarcinoma es la prueba de la reacción polimerasa en cadena, que puede detectar incluso una copia de un gen (o un fragmento de un gen) mediante un método de amplificación que se ha convertido en práctica cotidiana en todos los laboratorios de patología molecular y ciencia forense. El gen humano en cuestión se llama RAS.

Gen PATCHED: este gen aparece muy frecuentemente como gen mutante en la forma más común de cáncer, un cáncer de piel distinto del melanoma que recibe el nombre de carcinoma de las células basales.

En este caso, el gen no se hereda en forma mutante sino que experimenta una mutación en una sóla célula de la piel, probablemente a consecuencia de la exposición a radiaciones UV.

...

PERSPECTIVA EVOLUTIVA

El centro de acción del cáncer abarca desde las más pequeñas subunidades del ADN, los nucleótidos, a las células y el cuerpo entero; comprende la historia humana y el comportamiento social; y ocupa períodos de tiempo desde horas a décadas y hasta millones de años.

En la opinión de Mel Greaves la perspectiva que mejor explica el cáncer es la darwinista, la evolutiva.

La biología evolutiva nos muestra que algunas dolencias particularmente comunes en sociedades humanas pueden entenderse no sólo con referencia a causas proximales o inmediatas, sino también como consecuencia de la discordancia existente entre nuestra genética, anatomía y fisiología, por una parte, y la rápida adquisición de nuevas dietas y estilos de vida, por otra. Esto promete darnos una nueva y valiosa perspectiva sobre problemas médicos tan diversos como la obesidad, la diabetes, las enfermedades del corazón, la degeneración de huesos y articulaciones, las complicaciones del embarazo, la miopía y muchos aspectos del envejecimiento.

La premisa de partida en este relato sobre el cáncer es que la causa inmediata o proximal es la variación o mutación de genes, un juego de azar que sigue unas reglas a un tiempo constreñidas y liberadas por nuestra historia evolutiva. Los genes mutantes y los clones de células en los que residen toman el lugar central en esta historia de la evolución. Esta es una condición necesaria aunque no en sí misma suficiente para una explicación creíble. La explicación más amplia de las causas es mucho más abigarrada, multidimensional e interesante. Estos son los tres ingredientes evolutivos de la historia, resumidos aquí como sinopsis o aperitivo.

*Las cláusulas de penalización

*El trinquete social

*El clon dominante

LAS CLÁUSULAS DE PENALIZACIÓN:

1. Fidelidad imperfecta de la copia, mantenimiento y reparación del ADN

El cáncer refleja cláusulas de penalización intrínsecas a nuestra historia evolutiva. Dos de ellas tienen un origen muy antiguo. La primera es la fidelidad imperfecta de la copia, mantenimiento y reparación del ADN, de lo que se sigue la mutabilidad intrínseca de nuestros genes. El código genético no es sacrosanto; es más, si lo fuera, la evolución no sería posible. Un cierto nivel de propensión al error es una necesidad evolutiva.

2. Medio mutagénico

La vida ha evolucionado en un planeta que tiene una geología radiactiva por naturaleza y que está bañado por una fuente solar y cósmica de radiación electromagnética.

La radiación con actividad ionizante, como los rayos gamma, puede, por transferencia de energía, impartir carga (o ionizar) y alterar la estructura de las moléculas de agua y del ADN de las células.

La propia biosfera crea una rica variedad de toxinas, venenos, substancias químicas y agentes infecciosos que pueden dañar o mutar el ADN.

3. Química endógena dañina

La fisiología de nuestros tejidos y el metabolismo de nuestras células están impulsados por el oxígeno y, por paradójico que parezca, los subproductos de estos procesos pueden dañar y dañan nuestro propio ADN.

Las mutaciones ocurren constantemente y son ciegas a sus consecuencias. Es la materia prima con la que trabajan la selección natural y la evolución en la naturaleza.

4. Requisito fisiológico

El segundo legado ventajoso pero inherentemente peligroso es el requisito fisiológico, especialmente en criaturas multicelulares complejas como nosotros mismos, de funciones celulares que confieren resistencia pero están preñadas de potencial maligno: la plasticidad fenotípica y la gran capacidad de proliferación de ciertas células, combinadas con su movilidad y capacidad invasora, además de la disponibilidad de canales linfáticos y vasculares para la migración celular. Estas propiedades casi cancerosas son características esenciales del desarrollo embrionario, de la inflamación y curación de las heridas, de la renovación de los tejidos, de las respuestas al estrés, y de la función de la placenta durante el embarazo.

Hay por tanto un riesgo potencial inherente de mutación y cáncer en nuestra composición genética y fisiológica, un inevitable bagaje histórico.

5. Presión evolutiva al desarrollo de restricciones a la mutación y cáncer

Las dietas contienen, o debieran contener (sobre todo de origen vegetal) minerales, vitaminas y otras substancias químicas con propiedades protectoras o antioxidantes. También estamos bien provistos de genes que codifican proteínas con funciones protectoras o moderadoras, como la detección y reparación de daños en el ADN, la detoxificación y la función antioxidante.

La proliferación compulsiva o persistente de las células es registrada en la célula como algo potencialmente disruptivo y activa mecanismos de seguridad que compelen a las potenciales fugitivas a adoptar un estilo de vida de quiescente sopor o abocarse a un final suicida.

Las penalizaciones por la transgresión pueden ser severas, por ejemplo, la muerte celular (apóptosis).

Estas funciones protectoras y estos contratos sociales dentro y entre todas las células de las criaturas multicelulares, entre las que nos incluimos, están legisladas por genes, muchos de ellos de considerable antigüedad evolutiva.

Pero estos controles no son omnipotentes, de modo que minimizan pero no consiguen eliminar las mutaciones del ADN. Además, los propios genes reguladores no son inmunes a las mutaciones.

El juego genético de azar que resulta de todo esto está claramente sesgado a favor de la supervivencia.

En consecuencia, los pequeños tumores y unos niveles modestos de cáncer son inevitables y comunes en la naturaleza. Y todos mantenemos el equilibrio más cerca del precipicio de lo que quisiéramos imaginar.

EL TRINQUETE SOCIAL

En nuestra memoria evolutiva como Homo sapiens existe un plan de juego que falla en lo que concierne al cáncer. Falla por culpa de una doble maldición que surge de lo que, en un principio, eran adaptaciones ventajosas. Primero, nuestra capacidad para sobrevivir durante largo tiempo una vez superado nuestro período reproductivo. Y segundo, nuestra propensión a interferir en nuestra biología y la de otros individuos.

Nos hemos convertido en animales sociales en discordancia con nuestra genética, atrapados en un desajuste entre biología y cultura en el que nuestra simple genética resulta incapaz de alcanzar o adaptarse a nuestros estridentes y exóticos hábitos sociales.

EL CLON DOMINANTE

De los miles de millones de células que nuestro cuerpo produce cada día, por lo general sólo una célula y su clon descendiente logran escapar a los controles en toda una vida y causar devastación.

El proceso biológico de desarrollo del cáncer, que tiene su origen en errores en el ADN que conducen a la formación de un clon celular territorialmente dominante no es, al fin y al cabo, sino una curiosa parodia de la diversificación de las especies durante la evolución.

Pero no se reduce a un paralelismo con la evolución: es evolución protagonizada por células con unos 2.000 millones de años de memoria genética de egoísmo unicelular. Nuestras células son parásitos latentes y pueden convertirse en parásitos de hecho, el no va más del atavismo.

El prolongado período necesario para la evolución clonal del cáncer y la falta de una relación lineal o simple entre causa y resultado son características esenciales que al mismo tiempo frustran la identificación inequívoca de los riesgos y atemperan la aceptación de esos riesgos.

En todos estos componentes evolutivos del cáncer, el azar desempeña un papel de comodín. El azar actúa a todos los niveles de la vía causal multidimensional del cáncer, del mismo modo que lo hace en la evolución biológica en general, sin ir más lejos, en la lotería genética que se juega en el momento de nuestra concepción.

Pero es posible jugar con ventaja, si se conocen las reglas del juego.

TURKANA

CÁNCER (III)

Factores exógenos

La influencia de los mecánicos es muy discutible aunque se ha apreciado una mayor incidencia en la aparición de determinados tumores después de traumatismos repetidos -neoplasias de vesícula biliar ocupada por cálculos-.

Las acciones térmicas tienen una relación evidente con los cánceres, asentando estos con mayor frecuencia sobre quemaduras o en zonas sometidas a microquemaduras reiteradas ("Kairo cánceres" en individuos del Japón y Cachemira portadores del hornillo o "Kairo" bajo sus vestidos).

Los rayos ultravioleta influyen en la aparición de cánceres, sobre todo en individuos rubios expuestos durante largo tiempo al sol.

Los rayos X y las substancias radiactivas ionizantes pueden ser recibidos por distintas vías: piel, digestiva, inhalación, inyección, etc.

Los agentes químicos implicados en la aparición de tumoraciones son numerosísimos (varios centenares), inclasificables por su variadísima naturaleza química.

En el grupo de los componentes orgánicos la mayor parte son derivados del carbón (alquitrán, hollín, brea, asfalto, aceites de engrase, antraceno, parafinas, subproductos del petróleo, etc.). El petróleo en sí no es cancerígeno pero sus subproductos lo son en gran intensidad.

Substancias químicas inorgánicas responsables de lesiones cancerosas son el arsénico, zinc, cobalto, cromo, berilio, níquel, amianto, etc.

Respecto al tabaco, de forma general, indicamos el fáctor cancerígeno de los hidrocarburos del papel y de las variaciones del pH que se produce en las vías respiratorias.

Los principales virus cancerígenos se pueden clasificar en:

*Papovavirus: polioma, vacuolante de simio, verruga común, papiloma del conejo.

*Adenovirus.

*Poxvirus.

*Mixovirus: leucemia del ratón, leucemia de aves, cáncer mamario del ratón.

Teorías más aceptadas en el mecanismo de acción cancerígena viral:

1. El virus iniciaría mutaciones inespecíficas en las células, no siendo imprescindible su presencia para la evolución posterior del proceso.

2. El virus se uniría íntimamente al material genético de las células, alterando los mecanismos de multiplicación y determinando la formación del RNA mensajero preciso para la síntesis de proteínas propias.

3. El virus no sería cancerígeno en sí, apareciendo la neoplasia como consecuencia de su asociación con otros agentes que lo activarían en este sentido.

Factores endógenos

La mayor incidencia de determinadas neoplasias en el seno de algunas familias apoya la hipótesis de la participación genética en la etiología tumoral: poliposis de colon, retinoblastoma, neurofibromatosis, xeroderma pigmentoso.

Los factores hormonales pueden influir por un doble mecanismo, bien como agentes cancerígenos propiamente dichos, bien afectando al crecimiento tumoral de neoplasias ya constituidas. Algunas hormonas tienen estructura similar a la de ciertas substancias cancerígenas como ocurre con las de estructura parecida al metil-colantreno.

Los estrógenos determinan la proliferación de las glándulas endometriales y de la mama, mientras que sus antagonistas los andrógenos favorecen el crecimiento prostático. Así, el desarrollo de algunos tumores mamarios se puede ver retrasado por castración y administración de testosterona.

Las alteraciones inmunitarias han sido involucradas en la facilitación de los procesos tumorales; constantemente se estarían produciendo elementos celulares anormales, con mayor o menor intensidad, que serían destruídos por los mecanismos defensivos orgánicos, entre los que destacan los inmunitarios; un fracaso de estos últimos traería consigo la aparición del tumor.

Todos los agentes anteriormente enumerados pueden actuar aisladamente o bien, con toda probabilidad, se asocian y complementan (teoría multifactorial); es decir, más que de etiologías múltiples hay que hablar de etiología compleja.

Tumores de origen mesenquimatoso

Fibromas y Sarcomas

En general los tumores benignos siempre se designan con el nombre del tejido en que se originan añadiéndoles el sufijo -oma-: fibroma, lipoma, condroma, mixoma, osteoma, hibernoma, etc.

Los tumores malignos se designan con el sufijo -sarcoma-: fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, mixosarcma, osteosarcoma.

Se pueden asociar varias formas, debido a la potencia prospectiva del mesénquima; en estos casos se les denomina imbricando los nombres de los tipos que reproducen, así: fibromixoma, fibro-angio-mixoma.

Fibroma

Estos tumores se localizan en cualquier parte en que exista tejido conjuntivo. Según el predominio de sus constituyentes, zona afectada, número de lesiones, edad de aparición y características evolutivas se diferencian en:

*Fibroma duro y sus variantes: F. telangiectásico, F. osificante, Dermatofibroma.

*Fibroma blando.

*Queloide.

*Fibromatosis.

En los fibromas duros se observa abundante substancia fundamental y fibras de colágena apretadas.

Los fibromas blandos son en realidad formaciones hiperplásicas más que verdaderos tumores y están formados por tejido conjuntivo laxo. Se observa infiltración de linfocitos y los vasos sanguíneos son muy abundantes. Se localizan en el tejido laxo de las mucosas (pólipos nasales) y en capas subserosas y vainas nerviosas.

Los queloides son una variante de fibromas duros. Estos tumores tienen crecimiento limitado y después de extirpados pueden recidivar con relativa frecuencia.

Las fibromatosis están constituidas por proliferación de fibroblastos acompañados de substancia fundamental y fibras de colágena; tienen gran tendencia a la recidiva y a la propagación destructiva local. La fibromatosis dérmica ocurre en los niños de más de dos años, sobre todo en la porción distal de los dedos.

Los lipomas e hibernomas reproducen la ultraestructura del tejido graso blanco y pardo respectivamente.

TURKANA

Cuadro de Roberto Zoppini

CÁNCER (II)

Patología general de los tumores

Entendemos por tumores, blastomas o neoplasias a neoformaciones regulares o irregulares de uno o varios tipos celulares, sin capacidad de alcanzar una forma definitiva en su desarrollo, reproduciendo más o menos la estructura del tejido u órgano del que se han desarrollado; poseen la propiedad de persistir una vez establecidos; generalmente son de crecimiento progresivo e indifinido; no desempeñando ninguna actividad útil para el organismo sino que actúan independientemente de él y regulados por leyes propias.

En su designación generalmente se utiliza la palabra del tejido u órgano del que derivan y el sufijo-oma (condroma, osteoma, hepatoma, etc.). Para las formas malignas de origen epitelial se emplea el término carcinoma.

Caraterísticas de la célula cancerosa

Alteraciones bioquímicas

Bioquímicamente el hecho más importante es la alteración de los mecanismos de información (DNA, RNA) con lo cual la célula cancerosa se comporta independientemente de otros elementos de la misma naturaleza; este hecho ocurre por dos mecanismos diferentes:

1. Que se pierdan elementos indispensables:

mutación de la secuencia de bases del DNA, genes reguladores, gen inhibidor, afectación del represor genético con alteración subsiguiente del gen operador.

2. Que todos estos factores queden bloqueados por diversos agentes (virus, sustancias químicas, físicas, etc.)

Las células cancerosas poseen diferente cantidad de DNA aunque por lo general mayor que en las normales. El RNA aumenta en las células cancerosas en ocasiones hasta dos o tres veces más. Las enzimas están intensamente modificadas y las células periféricas de los tumores poseen una mayor actividad de proteínasas.

El metabolismo se afecta existiendo por lo general un mayor consumo de glucosa, aumento de la glicolisis y mayor producción de ácido láctico (pH más ácido en las células tumorales).

Los lípidos se modifican, fundamentalmente los ésteres de colesterol, lipoproteínas y fosfolípidos. Las células tumorales tienen menor proporción de calcio- Ca, de gran interés en los fenómenos de adherencia; sin embargo, el K y Zn aumentan.

Alteraciones ultraestructurales

En los tumores existen alteraciones en la forma, tamaño, proporción y distribución de sus componentes y en las características de las mitosis. Las células muestran polimorfismo y grandes oscilaciones en el tamaño. Los núcleos celulares pueden ser únicos o múltiples. Los nucleolos voluminosos y abigarrados. Los cromosomas varían de forma y presentan dispositivos aberrantes y su número oscila.

Las alteraciones citoplasmáticas son extraordinariamente variadas, con diferencias en la densidad del hialoplasma entre células tumorales vecinas. Las mitocondrias pueden aparecer disminuidas en número y en ocasiones son el componente primordial del citoplasma dando lugar a un especial tipo celular llamado oncocito.

Las células neoplásicas muestran numerosos polirribosomas libres, exponente de formación activa de proteínas para el crecimiento de la propia célula. El retículo endoplasmático presenta frecuentemente intensas variaciones. El aparato de Golgi puede invertir su polaridad con alteración subsiguiente de los mecanismos secretorios glandulares. Los lisosomas pueden ser muy abundantes.

Las perturbaciones de la membrana celular han sido asociadas a fenómenos de facilitación de la difusión y propagación de algunos de los factores que intervienen en la adherencia intercelular; frecuentemente disminuyen las uniones de refuerzo.

Concepto de estroma y parénquima tumoral

Entendemos por parénquima tumoral a las células neoplásicas propiamente dichas y por estroma del tumor al tejido conectivo vascular que las nutre y sirve de soporte.

Los signos funcionales del tumor pueden ser similares a los del tejido en que se asientan, desaparecer o modificarse; así, algunos adenomas originados a partir de células mucosas siguen con la propiedad de segregar moco.

El estroma tumoral se forma a partir del tejido conjuntivo del órgano en que se establece el tumor y presenta: formaciones vasculares, materia fibrilar, elementos sanguíneos emigrantes y, en ocasiones, formaciones nerviosas que lo atraviesan.

Las células tumorales segregan un factor angiogénico -TAF- que induce a la neovascularización. En el estroma existe variada celularidad, fundamentalmente macrófagos, linfocitos y eosinófilos.

Algunos tumores en su crecimiento son delimitados por el tejido conjuntivo, que reacciona ante el cuerpo extraño fibrosándose y constituyendo lo que se denomina cápsula.

Concepto de benignidad y malignidad tumoral

El concepto de benignidad o malignidad tumoral es clínico.

Los tumores benignos tienen las siguientes características:

-Crecimiento lento y expansivo; rechazan y no infiltran.

-Bien circunscritos.

-Encapsulados normalmente.

-Estructura similar a la de los tejidos de los que proceden.

Los tumores malignos tienen las siguientes características:

-Crecimiento rápido e infiltrante.

-No están delimitados ni encapsulados.

-Su estructura es muy diferente de la del tejido matriz.

-Afectan al estado general del sujeto.

-Se produce invasión y metástasis locales, regionales y a distancia.

-Recidivan una vez destruidos o extirpados.

Propagación y metástasis

La propagación de los tumores puede realizarse por expansión o infiltración. Las metástasis o propagación del tumor a distancia se realizan por implantación de un grupo de células tumorales en lugares alejados del tumor primitivo. Pueden verificarse por vía linfática, sanguínea, serosa, cefalorraquídea, etc.

En el desarrollo de las metástasis intervienen no solamente las características de las células tumorales sino también las del órgano en que se asienten (en el higado por ejemplo encuentran los elementos necesarios para su rápido crecimiento).

Etiología tumoral

Como en todos los procesos en que no existe una causa perfectamente establecida son innumerables las teorías, más o menos verosímiles, que intentan explicar la producción de estos procesos. En general podemos clasificar los factores etiológicos en:

Factores exógenos y endógenos.

Factores exógenos:

*Acciones mecánicas

*Acciones térmicas

*Radiaciones ultravioleta

*Rayos X, substancias radiactivas ionizantes, rayos gamma.

*Substancias químicas

*Agentes vivos, fundamentalmente virus.

Factores endógenos:

*Genéticos

*Hormonales

*Nutritivos

*Inmunitarios

TURKANA

fotografía de Escherichia Coli